- Опыт применения капсул в клинических исследованиях
- У пациентов, получавших терапию темозоломидом в комбинации с лучевой терапией или при адъювантной терапии после лучевой терапии для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или при адъювантной терапии у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, очень часто сообщались сходные нежелательные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и повышенная утомляемость. Очень часто сообщалось о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших адъювантную терапию. Очень часто сообщалось о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших терапию темозоломидом одновременно с лучевой терапией, а также при монотерапии, и часто - при рецидивирующей глиоме. Большинство гематологических нежелательных явлений было зарегистрировано часто или очень часто при обоих показаниях (таблицы 4 и 5); после каждой таблицы представлена частота изменения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести.
- В таблицах нежелательные явления классифицируются в соответствии с системноорганным классом и частотой. Группы частоты определяются в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10); часто ( от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто ( от ≥1/1000 до < 1/100); редко ( от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000). В рамках каждой группы частот нежелательные явления представлены в порядке уменьшения серьезности.
- Впервые выявленная мультиформная глиобластома
- В таблице 4 указаны нежелательные явления, возникшие после начала лечения у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время фазы комбинированной терапии и адъювантной терапии.
- Таблица 4. Нежелательные явления, возникшие после начала лечения во время фазы одновременного лечения и адъювантной терапии у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой
- Системно-органный класс/частота комбинированная терапия (лучевая+темозоломид)
- n = 288* адъювантная терапия
- n = 224
- Инфекционные и паразитарные заболевания
- Часто Прочие инфекции, Herpes simplex,
- раневая инфекция,фарингит,
- кандидоз слизистой оболочки полости рта Прочие инфекции, кандидоз слизистой оболочки полости рта
- Нечасто: Herpes simplex, Herpes zoster, гриппоподобный синдром
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
- Часто: Нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения
- Нечасто: Фебрильная нейтропения, анемия Лимфопения, петехии
- Нарушения со стороны эндокринной системы
- Нечасто: Синдром Иценко-Кушинга Синдром Иценко-Кушинга
- Нарушения со стороны обмена веществ и питания
- Очень часто: Анорексия Анорексия
- Часто: Гипергликемия, снижение
- массы тела Снижение массы тела
- Нечасто: Гипокалиемия, повышение щелочной повышение массы тела Гипергликемия, повышение массы тела
- Нарушения психики
- Часто: Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница Беспокойство,депрессия,
- эмоциональная лабильность,
- бессонница
- Нечасто: Возбуждение, апатия,
- поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации Галлюцинации, амнезия
- Нарушения со стороны нервной системы
- Очень часто: Головная боль Судороги, головная боль
- Часто. Судороги, снижение сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания,
- расстройство памяти, нарушение
- концентрации внимания, нейропатия, парестезия,
- расстройство речи, тремор Гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость,
- спутанность сознания, головокружение, расстройство
- памяти, нарушение концентрации
- внимания, дисфазия,
- неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия,нарушения речи, тремор
- Нечасто: Эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, когнитивные нарушения, дисфазия, нарушение
- походки, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия Гемиплегия, атаксия, нарушение
- координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорное нарушение
- Нарушения со стороны органа зрения
- Часто: Нечеткость зрения Ограничение поля зрения, нечеткость зрения, диплопия
- Нечасто: Гемианопсия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, дефект поля зрения, боль в глазу Снижение остроты зрения, боль в глазу, сухость глаз
- Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения
- Часто: Снижение слуха Снижение слуха, звон в ушах
- Нечасто: Средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ухе Глухота, головокружение, боль в ухе
- Нарушения со стороны сердца
- Нечасто: Сердцебиение
- Нарушения со стороны сосудов
- Часто: Кровоизлияния, отеки, отеки ног Кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, отеки ног
- Нечасто: Мозговое кровоизлияние, гипертония Эмболия легочной артерии, отеки, периферические отеки
- Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
- Часто: Одышка, кашель Одышка, кашель
- Нечасто: Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей,
- заложенность носа Пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
- Очень часто: Запор, тошнота, рвота Запор, тошнота, рвота
- Часто: Стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия Стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту
- Нечасто: Вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечные расстройства (неуточненные), гастроэнтерит, геморрой
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
- Очень часто: Сыпь, алопеция Сыпь, алопеция
- Часто: Дерматит, сухость кожи,
- эритема, зуд Сухость кожи, зуд
- Нечасто: Эксфолиация, реакция фотосенсибилизации,
- нарушение пигментации Эритема, нарушение пигментации, повышенное потоотделение
- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
- Часто: Мышечная слабость, артралгия Мышечная слабость, артралгия, мышечно-скелетные боли,
- миалгия
- Нечасто: Миопатия, боль в спине,
- мышечно-скелетные боли,
- миалгия Миопатия, боль в спине
- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
- Часто: Учащенное мочеиспускание, недержание мочи Недержание мочи
- Нечасто: Дизурия
- Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
- Нечасто: Импотенция Вагинальные кровотечения, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе
- Общие расстройства и нарушения в месте введения
- Очень часто: Усталость Усталость
- Часто: Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое повреждение, отек лица, боль, извращение вкуса Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое повреждение, боль, извращение вкуса
- Нечасто: Астения, покраснение, ощущение "приливов" жара к телу, ухудшение состояния, дрожь, изменение цвета языка, паросмия, жажда Астения, отек лица, боль, ухудшение состояния, дрожь, нарушения со стороны зубов
- Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
- Часто: Повышение АЛТ Повышение АЛТ
- Нечасто: Повышение печеночных ферментов, повышение ГГТ, повышение активности АСТ
- *Пациент, который был рандомизирован в группу только лучевой терапии, получал темозоломид + лучевую терапию
- Лабораторные показатели
- Была зарегистрирована миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является известным дозолимитирующим побочным эффектом для большинства цитотоксических препаратов, включая темозоломид. Когда отклонения лабораторных показателей от нормы и нежелательные явления были объединены для комбинированной фазы и монотерапии, у 8 % пациентов были зарегистрированы отклонения со стороны нейтрофилов 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению. Отклонения со стороны тромбоцитов 3 или 4 степени тяжести, включая тромбоцитопению, были зарегистрированы у 14 % пациентов, получавших темозоломид.
- Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома
- В клинических исследованиях наиболее частыми возникшими после начала лечения нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1 или 2 степени тяжести (0-5 эпизодов рвоты в течение 24 часов) и либо проходили самостоятельно, либо легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%.
- В таблице 5 перечислены нежелательные явления, зарегистрированные при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме во время клинических исследований и в постмаркетинговый период применения темозоломида.
- Таблица 5. Нежелательные явления у пациентов с рецидивирующей щи прогрессирующей злокачественнои глиомой
- Инфекционные и паразитарные заболевания
- Редко: Оппортунистические инфекции, включая пневмонию,
- вызванную Pneumocystis jirovecii
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
- Очень часто: Нейтропения или лимфопения (степень 3-4),
- тромбоцитопения (степень 3-4)
- Нечасто: Панцитопения, анемия (степень 3-4), лейкопения
- Нарушения со стороны обмена веществ и питания
- Очень часто: Анорексия
- Часто: Снижение массы тела
- Нарушения со стороны нервной системы
- Очень часто: Головная боль
- Часто: Сонливость, головокружение, парестезия
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
- Часто: Одышка
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
- Очень часто: Рвота, тошнота, запор
- Часто: Диарея, боль в животе, диспепсия
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
- Часто: Сыпь, зуд, алопеция
- Очень редко: Многоформная эритема, эритродермия, крапивница, экзантема
- Общие расстройства и нарушения в месте введения
- Очень часто: Усталость
- Часто: Лихорадка, астения, дрожь, недомогание, боль, нарушение вкуса
- Очень редко: Аллергические реакции, включая анафилаксию,
- ангионевротический отек
- Результаты лабораторных исследований
- Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были зарегистрированы у 19 % и 17 % соответственно пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению лечения темозоломидом в 8 % и 4 % случаев соответственно. Миелосупрессия была предсказуемой (обычно в течение первых нескольких циклов, с максимальным уровнем цитопении между 21-м днем и 28-м днем), а восстановление было быстрым, обычно в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не наблюдалось. Наличие тромбоцитопении может увеличить риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличить риск развития инфекции.
- Пол
- В популяционном фармакокинетическом анализе опыта применения в клинических исследованиях у 101 женщины и 169 мужчин были доступны данные о минимальном количестве нейтрофилов, и у 110 женщин и 174 мужчин были доступны данные о минимальном количестве тромбоцитов. В первом цикле терапии у женщин в сравнении с мужчинами была зарегистрирована более высокая частота нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5х109/л), (12 % в сравнении с 5%) и тромбоцитопении 4 степени тяжести (< 20х 109/л), (9 % в сравнении с 3%). У 400 пациентов с рецидивирующей глиомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8 % женщин с сравнении с 4 % мужчин, а тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8 % женщин в сравнении с 3 % мужчин в первом цикле терапии. В исследовании 288 пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 3 % женщин в сравнении с 0 % мужчин, и тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 1 % женщин в сравнении с 0 % мужчин в первом цикле терапии.
- Пациенты детского возраста
- Темозоломид для перорального применения изучали у пациентов детского возраста (возраст 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей низкодифференцированной астроцитомой в режиме ежедневного приема в течение 5 дней каждые 28 дней. Несмотря на то, что данные ограничены, ожидается, что переносимость у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность темозоломида у детей в возрасте до 3 лет не установлена.
- Постмаркетинговый опыт применения
- Следующие дополнительные нежелательные явления были зарегистрированы во время постмаркетингового применения:
- Таблица 6. Краткий обзор нежелательных явлений, зарегистрированных при лечении темозоломидом в постмаркетинговом периоде
- Инфекционные и паразитарные заболевания1
- Нечасто: Цитомегаловирусная инфекция, реактивация
- таких инфекций как цитомегаловирус,
- вирус гепатита В2, гепетический
- менингоэнцефалит2, сепсис2
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
- Очень редко: Длительная панцитопения, апластическая анемия
- Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования
- Очень редко: Миелодиспластический синдром (МДС), вторичные новообразования, включая миелолейкоз
- Нарушения со стороны эндокринной системы1
- Нечасто: Несахарный диабет
- Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
- Очень редко: Интерстициальный пневмонит/пневмонит,
- легочный фиброз,дыхательная недостаточность2
- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей1
- Часто: Повышение печеночных ферментов
- Нечасто: Гипербилирубинемия, холестаз, гепатит,
- повреждение печени,
- печеночная недостаточность2
- Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
- Очень редко: Токсический эпидермальный некролиз,
- синдром Стивенса-Джонсона
- 1Частота рассчитана на основании соответствующих клинических исследований
- 2Включая случаи с летальным исходом