- Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
- Вориконазол ингибирует активность изофермснтов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450.
- Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:
- Лекарственное сродство (механизм взаимодействия)
- Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%)
- Рекомендации при одновременном применении
- Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстриты изофермента CYP3A4]
- Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу "пируэт"
- Противопоказано
- Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал)
- [мощные индукторы цитохрома Р450 ]
- Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин п длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола
- Противопоказано
- Лекарственное средство
- (механизм взаимодействия)
- Взаимодействие: изменении
- фармакокинетических
- параметров (%)
- Рекомендации при
- одновременном применении
- Эфавиренз(ненуклеозидный
- ингибитор обратной
- транскриптазы)
- [индуктор цитохрома Р450;
- ингибитор и субстрат
- изоферменты CYP3A4]
- Одновременное применение
- эфавиренза в дозе 400 мг один раз
- в сутки и вориконазола в дозе 200
- мг два раза в сутки *
- Одновременное применение 300
- мг эфавиренза один раз в сутки и
- вориконазола 400 мг два раза в
- сутки)
- Сmax эфавиренза ^ 38 %
- AUC? эфавиренза ^ 44 %
- Сmax вориконазола v 61 %
- AUC? вориконазола v 77 %
- В сравнении с эфавирензом
- 600 мг один раз в сутки:
- Сmax эфавиренза -
- AUC? эфавиренза ^ 17 %
- В сравнении с вориконазолом
- 200 мг два раза в сутки:
- Сmax вориконазола ^ 23 %
- AUC? вориконазола v 7 %
- Применение стандартных доз
- вориконазола и эфавиренза в
- дозе 400 мг один раз в сутки
- противопоказано.
- Одновременное применение
- возможно, если
- поддерживающая доза
- вориконазола будет
- повышена до 400 мг два раза
- в сутки, а доза эфавиренза
- снижена до 300 мг один раз в
- сутки. При отмене терапии
- вориконазолом.начальная
- доза эфавиренза должна быть
- восстановлена.
- Алкалоиды спорыньи (например,
- эрготамин и дигидроэрготамин)
- [субстраты изофермента
- CYP3A4]
- Взаимодействие вориконазола с
- алкалоидами спорыньи
- (эрготамином и
- дигндроэрготамином) не
- изучалось, однако существует
- высокая вероятность, ч то
- вориконазол может вызывать
- повышение концентраций
- данных препаратов к плазме крови и приводить к эрготизму.
- Противопоказано
- Рифабутин
- [мощный индуктор цитохрома
- Р450]
- 300 мг один раз в сутки
- 300 мг один раз в сутки (при
- одновременном применении с
- вориконазолом 400 мг два раза в сутки)*
- Сmax вориконазола v 69 %
- AUC? вориконазола v 78 %
- Сmax рифабутина ^ 195 %
- AUC? рифабутина ^ 331 %
- В сравнении с вориконазолом
- 200 мг два раза в сутки:
- Сmax вориконазола ^ 104 %
- AUC? вориконазола ^ 87 %
- Противопоказано
- Рифампицин (600 мг одни раз в
- сутки)
- [мощный индуктор цитохрома
- Р450]
- Сmax вориконазола v 93 %
- AUC? вориконазола v 96 %
- Противопоказано
- Ритонавир (ингибитор протеаз)
- [мощный индуктор цитохрома
- Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]
- Высокие дозы (400 мг два раза в
- сутки)
- Низкие дозы (100 мг два раза в
- сутки)*
- Сmax и AUC? ритонавира -
- Сmax вориконазола v 66 %
- AUC? вориконазола v 82 %
- Сmax ритонавира v 25 %
- AUC? ритонавира v 13%
- Сmax вориконазола v 24 %
- AUC? вориконазола v 39 %
- Одновременное применение
- вориконазола и высоких доз
- ритонавира (400 мг и выше
- два раза в сутки)
- противопоказано.
- Применять одновременно
- вориконазол и ритонавнрв
- низких дозах (100 mг 2 раза в
- сутки) следует лишь в том
- случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.
- Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина]
- 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг)
- Согласно данным независимого исследования:
- AUC0-? вориконазола v 59 %
- Противопоказано
- Эверолимус
- [субстрит изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина]
- Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса.
- Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.
- Флуконазол (200 мг один раз в сутки)
- [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]
- Сmax вориконазола ^ 57 %
- AUC? вориконазола ^ 74 % Изменения Сmax и AUC? флуконазола не установлены
- Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола. рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
- Фенитоин
- [субстрат изофермента CYP2C9
- и мощный индуктор цитохрома
- Р450]
- 300 мг один раз в сутки
- 300 мг один раз в сутки
- (одновременное применение с
- вориконазолом в дозе 400 мг два
- раза в сутки )*
- Сmax вориконазола ^ 49 %
- AUC? вориконазола ^ 69 %
- Сmax фенитоина ^ 67 %
- AUC? фенитоина ^ 81%
- В сравнении с вориконазолом
- 200 мг два раза в сутки,
- Сmax вориконазола ^ 34 %
- AUCt вориконазола ^ 39 %
- Следует избегать
- одновременного приема
- вориконазола п фенитоина, за
- исключением случаев, когда
- польза для пациента
- превышает риск.
- Рекомендуется
- контролирован, плазменные
- концентрации фенитоина.
- Одновременное применение
- возможно только в случае,
- если поддерживающая доза
- вориконазола будет
- увеличена до 5 мг/кг
- внутривенно или с 200 мг до
- 400 мг внутрь два раза в
- сутки (у пациентов с массой
- тела менее 40 кг со 100 мг до
- 200 мг внутрь два раза в
- сутки).
- Антикоагулятны
- Варфарин (30 мг однократно
- одновременно с вориконазолом
- 300 мг два раза в сутки)
- [субстрат изофермента
- CYP2C9]
- Увеличение максимального
- протромбинового времени было
- приблизительно в два раза.
- Если больным, получающим
- препараты кумарина.
- назначают вориконазол.
- необходимо с короткими
- интервалами контролировать
- протромбиновое время и
- Другие пероральные
- антикоагулянты, например,
- фенпрокумон, аценокумарол
- [субстраты изоферментов
- CYP2C9 и CYP3A4]
- Бензодиазепины (например,
- мидазолам, триазолам,
- алпразолам)
- [субстраты изофермента
- CYP3A4]
- Предполагается, что вориконазол
- может увеличивать плазменные
- концентрации кумарннов, что
- может приводить к повышению
- протромбинового времени.
- 1n vitro вориконазол может
- вызывать повышение
- плазменных концентраций
- бензодиазепинов, которые
- метаболизируются под
- действием изофермента
- CYP3A4, и вызывать развитие
- пролонгированного седативного
- эффекта.
- соответствующим образом
- подбирать дозы
- антикоагулянтов.
- Рекомeндуется оценить
- целесообразность коррекции
- дозы бензодиазепинов.
- Иммуносупрессанты
- [субстраты изофермента
- CYP3A4]
- Сиролимус (2 мг однократно)
- Циклоспорин (у пациентов,
- перенесших трансплантацию
- почки и находящихся в
- стабильном состоянии)
- Согласно данным независимого
- исследования:
- Сmax сиролимуса ^ в 6,6 раз
- AUC0-? сиролимуса ^ в 11 раз
- Сmax циклоспорина ^ 13 %
- AUC? циклоспорина ^ 70 %
- Одновременное применение
- вориконазола и сиролимуса
- противопоказано.
- При назначении
- вориконазола больным,
- получающим циклоспорин,
- рекомендуется уменьшить
- дозу циклоспорина вдвое и
- контролировать его
- концентрацию в
- плазме крови. Повышение
- концентрации циклоспорина
- сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола еобходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить дозу.
- Такролимус (0,1 мг/кг
- однократно)
- Сmax такролимуса ^ 117 %
- AUC? такролимуса ^ 221 %
- при назначении
- вориконазола больным,
- получающим такролимус,
- рекомендуется уменьшить
- дозу последнего до одной
- трети и контролировать его
- концентрацию в плазме
- крови. повышение
- концентрации такролимуса
- сопровождается
- нефротоксичностыо. после
- отмены вориконазола
- необходимо контролировать
- концентрацию такролимуса и
- при необходимости
- увеличить его дозу.
- длительно действующие опиаты
- [субстраты изофермента
- cyp3a4]
- оксикодон (10 мг однократно)
- согласно данным независимого
- исследования:
- сmax оксикодона ^ в 1.7 раз
- auc0-
- ? оксикодона ^ в 3.6 раз
- следует оценить
- возможность снижения дозы
- оксикодона и других
- длительно действующих
- опиатов, метаболизируемых
- изоферментом cyp3a4
- (например, гидрокодона).
- может понадобиться
- конт роль состояния пациента
- с короткими интервалами на
- предмет развития
- нежелательных реакций
- связанных с опиатами.
- метадон (32-100 мг один раз в
- сутки)
- [субстрат изофермента
- сур за 4]
- сmax r-метадона (активного
- метаболита) ^ 31 %
- auc? r-метадона (активного
- метаболита) ^ 47 %
- cmax s-метадона ^ 65 %
- auc? s-метадона ^ 103 %
- повышение концентрации
- метадона в плазме крови
- приводит к проявлению
- токсических эффектов.
- включая удлинение интервала
- от. рекомендуется частый
- контроль состояния пациента
- на предмет развития
- нежелательных реакции и
- токсичности (в том числе,
- удлинение интервала qt),
- связанных с метадоном.
- возможно, понадобится
- снижение дозы метадона.
- нестероидные
- противовоспалительные
- препараты (iи1вп)
- [субстраты изофермента
- cyp2c9]
- ибупрофен (400 мг однократно)
- диклофенак (50 мг однократно)
- cmax s-ибунрофена ^20 %
- auc0-? s-ибупрофепа ^ 100 %
- cmax днклофенака ^ 114 %
- auc0-
- ? диклофенака ^ 78 %
- больных следует наблюдать с
- целью выявления возможных
- токсических эффектов и при
- необходимости
- корректировать дозу нпвп.
- омепразол (40 мг один раз в
- сутки)*
- [ингибитор изофермента
- cyp2c19; субстрат
- изоферментов cyp2c19 и
- cyp3a4]
- сmax омепразола ^ 116 %
- auc? омепразола ^ 280 %
- сmax вориконазола ^ 15 %
- auc? вориконазола ^ 41 %
- вориконазол также может
- угнетать действие других
- инигибиторов протонной помпы.
- которые являются субстратами
- изофермента cyp2c19, что
- может приводи т!, к повышению
- плазменных концентраций этих
- лекарственных средств.
- коррекция дозы
- вориконазола не требуется.
- при начале приема
- вориконазолау пациентов.
- уже получающих терапию
- омепразолом в дозах 40 мг
- или выше, рекомендуется
- снижение дозы омепразола в
- два раза.
- пероральные контрацептивы*
- [субстраты изофермента
- cyрза4; ингибиторы
- изофермента cyp2c19]
- норэтистерон/этинилэстрадиол
- (1 мг/0,35 мг один раз в сутки)
- сmax этинилэстрадиола ^ 36 %
- auc? этинилэстрадиола ^ 61%
- сmax норэтистерона ^ 15 %
- auc? норэтистерона ^ 53 %
- сmax вориконазола ^ 14 %
- auc? вориконазола ^ 46 %
- рекомендуется контроль
- состояния пациента на
- предмет развития
- нежелательных реакций.
- связанных с применением
- пероральных контрацептивов
- и вориконазола.
- наркотические анальгетики
- короткого действия [субстраты
- изофермента с yp3a4]
- алфентанил (однократная доза 20
- мкг/кг с одновременным
- применением налоксона)
- фентанил (однократная доза
- 5 мкг/кг)
- согласно данным независимого
- исследования:
- auc0-? алфентанила ^ в 6 раз
- согласно данным независимого
- исследования:
- auc0-? фентанила ^ в 1.34 раза
- следует оценить
- возможность снижения дозы
- алфентанила, фентанила и
- других наркотических
- анальгетиков короткого
- действия, имеющих схожую с
- алфентанилом химическую
- структуру и
- метаболизируемых
- изоферментом cyp3a4
- (например, суфентанила).
- пациенты должны
- находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.
- статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента cyp3a4]
- взаимодействие не изучалось, однако,вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом cyp3a4 и может приводить к рабдомиолизу.
- следует оценить возможность снижения дозы статинов.
- производные
- сульфонилмочевины (например, толбутамид, глинизид, глибенкламид)
- [субстраты изофермента cyp2c9]
- взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.
- необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.
- алкалоиды барвинка(например, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента cyp3a4]
- вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.
- рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
- другие ингибиторы протеазы (ип) вич (например, саквинавир, ампренавир и нелфипавир)* [ингибиторы и субстраты изофермента с yp3a4]
- исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы вич: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. в свою очередь, ингибиторы протеазы вич могут подавлять метаболизм вориконазола.
- рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.
- другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (нниот) (например, делавирдин, невирапин)*
- [ингибиторы или индукторы цитохрома р450 и субстраты изофермента cyp3a4]
- исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием нниот, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм нниот. на основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что нниот могут усиливать метаболизм вориконазола.
- рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.
- циметидин (400 мг два раза в сутки)
- [неспецифически ингибирует цитохром р450 и повышает уровень рн желудочного сока]
- сmax вориконазола ^ 18 % auc? вориконазола ^ 23 %
- коррекции дозы не требуется
- дигоксин (0,25 мг один раз в сутки)
- [субстрат р-гликопротеина]
- сmax дигоксина -
- auc? дигоксина -
- коррекции дозы не требуется
- индинавир (800 мг три раза в сутки)
- [ингибитор и субстрат изофермента сyp3a4]
- сmax индинавира-
- auc? индинавира -
- сmax вориконазола -
- auc? вориконазола -
- коррекции дозы не требуется
- антибиотики группы макролидов
- эритромицин (1 г два раза в сутки)
- [ингибитор изофермента cyp3a4]
- азитромицин (500 мг один раз в сутки)
- сmax и auc? вориконазола -
- сmax и auc? вориконазола влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.
- коррекции дозы не требуется
- микофеноловая кислота (1 г однократно)
- [субстрат уридин-5 '-дифосфат- глюкуронилтрансферазы]
- сmax микофеноловой кислоты -
- auct микофеноловой кислоты -
- коррекции дозы не требуется
- преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента cyp3a4]
- сmax преднизолона ^ 11 % auc0- ? преднизолона ^ 34 %
- коррекции дозы потребуется
- ранитидин (150 мг два раза в сутки)
- [повышает рн желудочного сока]
- сmax и auc? вориконазола -
- коррекции дозы не требуется
- фармакокинетический параметр, основанный на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри (-), выше (^) или ниже (v) интервала
- 80 % - 125 %.
- * взаимное воздействие.
- auc?, auct, auc0-? - площадь под кривой "концентрация-время" в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.