- Данные, полученные в клинических исследованиях
- Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.
- Кровотечения и кровоизлияния
- Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК
- В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжёлых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4% и 1,6% соответственно.
- В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0% и 2,7% соответственно, в том числе частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла 0,7% и 1,1% соответственно.
- Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше - 7,3% против 6,5% соответственно.
- Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой - 0,6% или 0,4% соответственно. Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).
- Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой - 0,4% или 0,5% соответственно.
- Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо + АСК
- В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений - 3,7% против 2,7%, и малых кровотечений - 5,1% против 2,4%. В основном, источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.
- Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась - 2,2% и 1,8% соответственно; частота развития фатальных кровотечений была одинаковой - 0,2% при обоих видах терапии.
- Частота возникновения не угрожающих жизни, больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, - 1,6% и 1% соответственно, но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой - 0,1% при обоих видах терапии.
- Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (< 100 мг: 2,6%; 100-200 мг: 3,5%; > 200 мг: 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК (< 100 мг: 2,0%; 100-200 мг: 2,3%; > 200 мг: 4,0%).
- У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства - 4,4% в группе клопидогрел + АСК и 5,3% в группе плацебо + АСК. У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% в группе клопидогрел + АСК и 6,3% в группе плацебо + АСК.
- В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых, как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина > 5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой - 1,3% в группе клопидогрел + АСК против 1,1% в группе плацебо + АСК. Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.
- Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8% против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5% против 0,7%) при лечении клопидогрел + АСК и плацебо + АСК соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
- В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой - 0,6% в группе клопидогрел + АСК и 0,5% в группе плацебо + АСК.
- В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК -6,7% против 4,3% соответственно. Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3% против 3,5%), главным образом, из ЖКТ (3,5% против 1,8%). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК - 1,4% против 0,8% соответственно. Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1% против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8% против 0,6%).
- Нарушения со стороны крови
- В исследовании CAPRIE тяжёлая нейтропения (< 0,45·109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02%), принимавших АСК.
- У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приёме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении.
- При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.
- Частота возникновения тяжёлой тромбоцитопении (< 80·109/л) составила 0,2% у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1% у пациентов, принимавших АСК; сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов ? 30·109/л.
- В исследованиях CURE и CAPRIE наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.
- Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A
- Частота нежелательных реакций, которые наблюдались во время проведения клинических исследований или поступали в виде спонтанных сообщений, представлена в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ? 1/10; часто ? 1/100 и < 1/10; нечасто ? 1/1000 и < 1/100; редко ? 1/10000 и < 1/1000; очень редко < 1/10000; частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).
- Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, парестезия, редко - вертиго.
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто - тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд.
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови; лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.
- Постмаркетинговый опыт применения препарата
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний); агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.
- Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна - синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел.
- Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрёстные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) (см. раздел «Особые указания»).
- Нарушения психики: частота неизвестна - спутанность сознания, галлюцинации.
- Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - нарушения вкусового восприятия, агевзия.
- Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - васкулит, снижение артериального давления.
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - колит (в том числе, язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.
- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - макулезно-папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный, экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.
- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.
- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - гломерулонефрит.
- Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - гинекомастия.
- Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна - лихорадка.
- Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.