- Обзор профиля безопасности
- Общий профиль безопасности препарата Эксджива® одинаков для всех показаний к применению.
- Гипокальциемия отмечалась очень часто после введения препарата Эксджива®, преимущественно в течение первых 2 недель терапии. Гипокальциемия может быть тяжелой и симптоматической (см. раздел «Побочное действие», подраздел «Гипокальциемия»). Снижение концентрации кальция в сыворотке крови обычно поддается коррекции путем заместительной терапии препаратами кальция и витамина D. Наиболее частыми нежелательными реакциями препарата Эксджива® являются скелетно-мышечные боли. У пациентов, получавших препарат Эксджива®, часто отмечались случаи остеонекроза челюсти (см. раздел «Побочное действие» подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» и раздел «Особые указания»).
- Табличный перечень нежелательных реакций
- Для классификации нежелательных реакций по частоте по данным четырех клинических исследований III фазы, двух клинических исследований II фазы и данных пострегистрационного наблюдения использовались следующие критерии (см. Таблицу 1): очень часто (? 1/10); часто (от ? 1/100 до < 1/10); нечасто (от ? 1/1000 до < 1/100); редко (от ? 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000) и частота не установлена (невозможно оценить по имеющимся данным).
- В каждой группе систем органов и частоты сообщений нежелательные реакции приводятся по убыванию степени серьезности (см. таблицу 1).
- Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов с распространенными злокачественными опухолями и метастазами в кости, множественной миеломой или у пациентов с гигантоклеточными опухолями костей
- Системно-органный класс (MedDRA) Категория частоты встречаемости Нежелательные реакции
- Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Часто Вновь возникшие злокачественные опухоли1
- Нарушения со стороны иммунной системы Редко Реакция гиперчувствительности на введение препарата1
- Редко Анафилактическая реакция1
- Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто Гипокальциемия1,2
- Часто Гипофосфатемия
- Нечасто Гиперкальциемия после прекращения лечения у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости3
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Одышка
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея
- Часто Удаление зуба
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто Гипергидроз
- Нечасто Лихеноидная лекарственная сыпь1
- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Очень часто Скелетно-мышечная боль1
- Часто Остеонекроз челюсти1
- Нечасто Атипичный перелом бедра1
- Редко Множественные переломы позвонков, наблюдавшиеся после окончания лечения деносумабом
- Частота не установлена Остеонекроз наружного слухового прохода3,4
- 1 См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».
- 2 См. подраздел «Другие особые популяции»
- 3 См. раздел «Особые указания»
- 4 Эффект данной группы препаратов.
- Описание отдельных нежелательных реакций
- Гипокальциемия
- Более высокая частота развития гипокальциемии у пациентов, получавших деносумаб по сравнению с золедроновой кислотой, отмечалась в клинических исследованиях по изучению профилактики КО.
- Наивысшая частота гипокальциемии наблюдалась в исследовании III фазы у пациентов с множественной миеломой. Гипокальциемия наблюдалась у 16,9 % пациентов, получавших препарат Эксджива®, и 12,4 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Снижение сывороточной концентрации кальция 3 й степени наблюдалось у 1,4 % пациентов в группе препарата Эксджива® и у 0,6 % пациентов в группе золедроновой кислоты. Снижение сывороточной концентрации кальция 4 й степени отмечалось у 0,4 % пациентов в группе препарата Эксджива® и у 0,1 % пациентов в группе золедроновой кислоты.
- В 3-х исследованиях III фазы с активным контролем у пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости гипокальциемия отмечалась у 9,6 % пациентов в группе препарата Эксджива® и у 5,0 % в группе золедроновой кислоты.
- Снижение сывороточной концентрации кальция 3 й степени наблюдалось у 2,5 % пациентов в группе препарата Эксджива® и у 1,2 % пациентов в группе золедроновой кислоты. Снижение сывороточной концентрации кальция 4 й степени отмечалось у 0,6 % пациентов в группе препарата Эксджива® и у 0,2 % пациентов в группе золедроновой кислоты (см. раздел «Особые указания»).
- В двух несравнительных клинических исследованиях II фазы у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости гипокальциемия отмечалась у 5,7 % пациентов. Ни одно из нежелательных явлений не было расценено как серьезное.
- В рамках пострегистрационного наблюдения были отмечены случаи развития тяжелой гипокальциемии (включая случаи с летальным исходом), при этом большинство случаев наблюдалось в первые недели от начала лечения. Примеры клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включают удлинение интервала QT, тетанию, судороги и изменение психического состояния (включая кому) (см. раздел «Особые указания»). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях включали парестезии или мышечную ригидность, подергивания, спазмы и мышечные судороги.
- Остеонекроз челюсти (ОНЧ)
- В клинических исследованиях частота ОНЧ была выше при большей продолжительности воздействия. Кроме того, ОНЧ диагностировался после прекращения лечения препаратом Эксджива®, при этом в большинстве случаев с момента введения последней дозы прошло не более 5 месяцев. Пациенты с ОНЧ или остеомиелитом челюсти в анамнезе, состоянием зубов или челюстей, требующими активного хирургического вмешательства, пациенты после стоматологических/челюстно-лицевых хирургических операций или пациенты, для которых запланированы любые инвазивные стоматологические процедуры, не были допущены к участию в этих исследованиях.
- Более высокая частота развития ОНЧ среди пациентов, получавших деносумаб по сравнению с золедроновой кислотой, отмечалась в клинических исследованиях по изучению профилактики КО. Наивысшая частота ОНЧ наблюдалась в исследовании III фазы у пациентов с множественной миеломой. Во время двойной слепой фазы данного исследования диагноз ОНЧ подтвердился у 5,9 % пациентов, получавших препарат Эксджива® (медиана экспозиции - 19,4 месяца; диапазон: 1 - 52), и у 3,2 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. После завершения двойной слепой фазы скорректированная на пациенто-год частота случаев подтвержденного ОНЧ в группе препарата Эксджива® (медиана экспозиции - 19,4 месяца; диапазон: 1 - 52) составила 2,0 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 5,0 в течение второго года лечения и 4,5 в каждый последующий год лечения. Медиана времени до развития ОНЧ составляла 18,7 месяца (диапазон: 1 - 44).
- В трех клинических исследованиях III фазы с активным контролем на этапе первичного лечения пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости диагноз ОНЧ был подтвержден у 1,8 % пациентов, получавших препарат Эксджива® (медиана экспозиции - 12,0 месяцев; диапазон: 0,1 - 40,5), и у 1,3 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Клинические характеристики этих случаев были сходными в обеих группах лечения. Среди пациентов с подтвержденным диагнозом ОНЧ у большинства (81 % в обеих группах лечения) в анамнезе было удаление зубов, неудовлетворительная гигиена полости рта и/или использование зубных протезов. Большинство пациентов на тот момент или ранее получали химиотерапию.
- Исследования с участием пациентов с раком молочной железы или раком предстательной железы включали продленную фазу лечения препаратом Эксджива® (медиана экспозиции - 14,9 месяцев; диапазон: 0,1 - 67,2). Диагноз ОНЧ был подтвержден у 6,9 % пациентов с раком молочной железы и раком предстательной железы во время продленной фазы лечения.
- Скорректированная на пациенто-год частота случаев подтвержденного ОНЧ составила 1,1 на 100 пациенто-лет в первый год лечения, 3,7 во второй год и 4,6 в каждый последующий год. Медиана времени до развития ОНЧ составляла 20,6 месяца (диапазон: 4 - 53).
- В нерандомизированном ретроспективном наблюдательном исследовании, проводившемся в Швеции, Дании и Норвегии с участием 2877 больных раком пациентов, получавших препарат Эксджива® или золедроновую кислоту, 5-летняя частота развития медицински подвержденного ОНЧ составила 5,7 % (95 % ДИ: 4,4-7,3; медиана времени последующего наблюдения: 20 месяцев [диапазон: 0,2-60]) в когорте пациентов, получавших препарат Эксджива®, и 1,4 % (95 % ДИ: 0,8-2,3; медиана времени последующего наблюдения: 13 месяцев [диапазон: 0,1-60]) в отдельной когорте пациентов, получавших золедроновую кислоту. Пятилетняя частота развития ОНЧ у пациентов, перешедших с золедроновой кислоты на препарат Эксджива®, составила 6,6 % (95 % ДИ: 4,2-10,0; медиана времени последующего наблюдения: 13 месяцев [диапазон: 0,2-60]).
- В исследовании III фазы у пациентов с неметастатическим раком предстательной железы (препарат Эксджива® не показан у данной популяции пациентов) с экспозицией терапии до 7 лет частота возникновения ОНЧ, скорректированная на показатель пациенто-год, составила 1,1 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 3,0 в течение второго года и 7,1 в последующие годы.
- В долгосрочном открытом клиническом исследовании II фазы с участием пациентов с гигантоклеточной опухолью кости (Исследование 6, см. раздел «Фармакодинамика»), ОНЧ был подтвержден у 6,8 % пациентов, включая одного подростка (медианное количество доз: 34 дозы; диапазон: 4 - 116). На момент завершения исследования медиана времени участия в исследовании, включая фазу последующего наблюдения за безопасностью, составляла 60,9 месяцев (диапазон: 0 - 112,6). Скорректированная на пациенто-год частота подтвержденного ОНЧ составляла 1,5 на 100 пациенто-лет в целом (0,2 на 100 пациенто-лет в первый год лечения, 1,5 во второй год, 1,8 в третий год, 2,1 в четвертый год, 1,4 в пятый год и 2,2 в последующие годы). Медиана времени до развития ОНЧ составила 41 месяц (диапазон: 11 - 96).
- Реакции гиперчувствительности, связанные с лекарственными препаратами
- В пострегистрационной практике у пациентов, получавших препарат Эксджива®, отмечались случаи гиперчувствительности, включая редкие случаи анафилактических реакций.
- Атипичные переломы бедренной кости
- В программе клинических исследований при применении препарата Эксджива® у пациентов нечасто сообщалось о возникновении атипичных переломов бедренной кости, и риск увеличивался при увеличении продолжительности лечения. События произошли во время лечения и в течение 9 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Особые указания»).
- Скелетно-мышечная боль
- В рамках пострегистрационного наблюдения у пациентов, получавших препарат Эксджива®, отмечались эпизоды развития скелетно-мышечной боли, в том числе тяжелые. В клинических исследованиях скелетно-мышечная боль отмечалась очень часто, как в группе деносумаба, так и в группе золедроновой кислоты. Скелетно-мышечная боль, которая требовала прекращения исследуемой терапии, отмечалась нечасто.
- Вновь возникшие злокачественные опухоли
- В четырех клинических исследованиях III фазы с активным контролем на этапе первичного двойного слепого лечения пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости вновь возникшие злокачественные опухоли отмечались у 54/3691 (1,5 %) пациентов, получавших препарат Эксджива® (медиана экспозиции - 13,8 месяцев; диапазон: 1,0 - 51,7) и у 33/3688 (0,9 %) пациентов, получавших золедроновую кислоту (медиана экспозиции - 12,9 месяца; диапазон: 1,0 - 50,8).
- Кумулятивная частота случаев в течение года составляла 1,1 % для деносумаба и 0,6 % для золедроновой кислоты, соответственно.
- Связь отдельных случаев рака или случаев множественного рака с лечением не была очевидной.
- Лихеноидная лекарственная сыпь
- Лихеноидная лекарственная сыпь (например, реакции, похожие на красный плоский лишай) отмечалась у пациентов в пострегистрационный период применения.
- Дети
- Препарат Эксджива® был изучен в открытом исследовании с участием 28 подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости. Основываясь на этих ограниченных данных, можно отметить, что профиль нежелательных реакций был схож с таковым у взрослых пациентов.
- В рамках пострегистрационного наблюдения у детей после прекращения лечения была зарегистрирована клинически значимая гиперкальциемия (см. раздел «Особые указания»).
- Другие особые популяции
- Нарушение функции почек
- В клиническом исследовании у пациентов, не имеющих прогрессирующих злокачественных опухолей, но с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или находящихся на диализе, риск развития гипокальциемии был выше в отсутствие применения препаратов кальция. Риск развития гипокальциемии на фоне терапии препаратом Эксджива® тем выше, чем тяжелее степень почечной недостаточности. В клиническом исследовании с участием пациентов без прогрессирующих злокачественных опухолей, у 19 % пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и у 63 % пациентов, находящихся на диализе, было отмечено развитие гипокальциемии, несмотря на прием препаратов кальция. Общая частота клинически значимой гипокальциемии составила 9 %.
- Сопутствующее увеличение концентрации паратиреоидного гормона также наблюдалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся на диализе и получавших препарат Эксджива®. Контроль уровня кальция и адекватное потребление кальция и витамина D особенно важно для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»).